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    專家發聲

    葛均波院士:醫學需要創新,需要“離經叛道”
    2023-05-19 來源:YFCMF 2445 277

    人類社會的發展離不開創新,與人類生命健康息息相關的醫學發展同樣需要突破常規和“離經叛道”。在相當長的歷史階段里,心臟被認為是醫學的禁區,正是醫學先驅們一次次突破禁區,大膽創新,心臟疾病對人類的危害才被大大降低。


    在不久前舉行的墨子沙龍活動中,中國科學院院士、國際著名心血管病專家葛均波教授為大家講述了心血管醫學發展的歷史、現在和未來。在葛均波教授看來,創新可以為醫學帶來更大的發展潛力,為患者解除更多的病痛。以下為演講主要內容。



    有關心血管手術的三個故事

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    中國目前有3.3億人患有心血管疾病。如果我們把心臟比作一個發動機,那么心臟的血管就是“油路”,常見的心臟病——冠狀動脈堵塞就是“油路”壞了。而心臟跳動的快慢控制就相當于電路,心臟的肌肉相當于機身,心臟的瓣膜就是“閥門”。如果你活到85歲以上,心臟大約已經跳動了32億次,那時候,“閥門”就會遇到開不開或關不緊的問題。所以未來,隨著人口老齡化的加劇,心臟疾病會越來越多。今天,我著重來講一講心血管疾病治療的歷史和現狀。

    首先我來講幾個故事。

    很多年前,人們對心臟病的診斷比較粗糙,都是靠用手摸、耳朵聽、跟病人交談這樣的方法,得到一個大概的判斷。1929年,在德國柏林,25歲的小伙子沃納·福斯曼在跟隨導師做畢業論文時突然想到:既然人體可以測量血壓,我們能不能把導管插進血管里,測量人的血液動力學指標呢?后來,他想出一個辦法,用一根70厘米的導尿管,從自己的左側肘靜脈一插到底,然后拍了一張X光片。X光片顯示,這根管子從胳膊一直插到了上腔靜脈,最后到了右心房。

    然而,這個舉動被大家認為是大逆不道,他的一位老師甚至說:“像你這樣搞雕蟲小技的人,不應該去正規醫院,你應該去馬戲團變戲法?!备K孤厴I后沒有成為一名心血管醫生,而是去了德國的一個小村子,做了一名泌尿科醫生。20年后,美國的A.F.庫南德和D.W.理查茲重復了他的心導管實驗,并發表了文章。1956年,他們三個人共享了當年的諾貝爾生理學或醫學獎,得到了自然科學領域的最高褒獎。

    我講的第二個故事發生在1958年10月30日。那時候已經有了心導管檢查,我們知道冠心病、心肌缺血是由冠狀動脈狹窄,也就是“油路”堵塞引發的,但當時人們不知道該怎么治療。一個名叫馬森·松斯的醫生有一次在做心導管檢查時,不小心把導管插到了右冠狀動脈開口的地方,他的助手也不小心推了30毫升的造影劑,因此把血管看得清清楚楚。他看到這個圖像后嚇了一跳,趕快把導管拽出來,并讓病人咳嗽,病人安然無恙。而在當時,教科書上說把導管插到心臟血管里是致命的。

    通過這次錯誤,松斯得到的結論是,我們可以把血管看得清清楚楚。后來,他在1959年發表了一篇文章《選擇性X光冠狀動脈造影術》,通過造影,可以把冠心病診斷清楚。

    有了冠狀動脈造影,我們知道冠心病是心肌缺血引起的,但是怎么治療冠心病還是沒有好的辦法。最開始有人想到搭橋,也就是旁路手術——把腿上的血管割下來,從主動脈繞過狹窄,縫到遠端去,這就是在南美做的第一例冠狀動脈搭橋手術。1976年,德國醫生安德烈亞斯·格林特茨格突發奇想:既然心肌缺血是由于血管狹窄,那么我們拿個球囊把它撐開不就行了?當時他做了豬的實驗,但大家都不認可。

    轉機發生在1977年9月16日。當時有一位38歲的病人,一活動就心絞痛。經過和病人商量,病人同意嘗試。格林特茨格就用酒精燈加熱塑料吹成泡泡的辦法,做了3個球囊。第一個球囊進去的時候導管折了,第二個球囊放進去后漏氣了,最后一個球囊放進血管里以后,竟然成功地撐開了狹窄的血管。一個月后再次造影,顯示情況良好。有了這個技術,格林特茨格醫生被引進到美國亞特蘭大的埃莫里醫院當導管室主任。然而,也許是天妒英才,格林特茨格于1985年10月27日不幸因飛機失事意外身亡,年僅46歲。

    就在他去世后的第二年,新的解決方案又出現了。有人提出,球囊擴張技術有缺點——球囊擴張后變大,容易損傷血管內皮,導致血栓形成,進而引發血管急性閉塞,甚至導致心肌梗死。同時,球囊塌縮被取出后,無法保持對血管的長久支撐力,血管容易回縮,再次發生狹窄,病情容易復發。怎么辦呢?解決的辦法就是搞一個架子,與球囊一起輸送到病變部位,球囊加壓,釋放支架,防止血管塌縮,這就是我們今天仍在使用的冠狀動脈支架。



    我做了中國第一例TAVI手術

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    創新之路還在繼續。1989年,丹麥醫生安德森發現,很多患有瓣膜病的老年人,同時患有一些其他基礎疾病,不能承受主動脈瓣膜更換的手術(SAVR)。于是他想到,能不能把瓣膜在外面先做好,就像門壞了以后,我們在體外把門框和門安裝在一起,然后直接把它放進體內?他做了動物實驗,并把相關文章投給很多雜志,但一直不被認可。

    13年后的2002年,法國醫生阿蘭·可萊比遇到了一位主動脈重度狹窄的病人,這位病人心臟功能衰弱,生活質量極低。經病人同意,4月16日,可萊比在他身上實施了世界上第一例經皮導管主動脈瓣置入術(TAVI),并取得了成功,這一天因此被載入史冊,TAVI被認為是繼球囊和支架后,介入心臟病學的第四次革命。它具有微創、恢復快、痛苦低、安全性高等優點,給不適合外科手術的高危重度主動脈瓣狹窄患者提供了新的治療選擇。

    2002年7月,我和可萊比醫生在毛里求斯的一次會議上相識。我請求他幫助我在中國開展TAVI手術。我告訴他,中國病人對于開胸手術非??謶?,因為我們認為這會“傷元氣”。雖然他不太理解我說的“元氣”是什么意思,但是他表示:“我現在做的手術只是‘樣品’,等我實現商品化了,我再來幫你?!?/span>

    為了把TAVI手術引入中國,我先后去了三次歐洲,去做動物實驗、去觀摩。2006年,我國提出了自主創新、建設創新型國家的戰略。乘著這個東風,我提出了在上海進行探索性的TAVI手術的申請。我清楚地記得,2010年9月29日,當時我正在美國開會,突然接到一個電話,告訴我申請被批準了,當然,前提是一定要保證病人的安全。

    2010年10月3日,我做了中國第一例的TAVI手術。因為是第一例,前一天晚上我緊張得沒有睡好覺,一遍遍地在腦子里預演手術的步驟。手術當天,我還請來了十幾位全國有名的心血管醫生站在我的身后,就是為了確保病人的萬全無虞。

    手術成功后,我開始思考接下來的問題:手術用的瓣膜是用豬心包或牛心包做的,由于不停地開關,差不多10年時間就會壞掉。到時候怎么辦?

    這位病人在2020年6月再次發生心衰,他當時已經是88歲高齡了。經過檢查,果然是瓣膜壞了。我們想:既然“門框”還在,只是“門”壞了,那么我們再把 “門框”和“門”安裝好,放回到原來的位置。這就是2020年6月3日實施的中國第一例TAVI手術10年后的瓣中瓣手術。如今,這位病人已經90多歲了,自己騎三輪車買菜都沒問題。

    這些故事告訴我們,醫學的進步一定是充滿風險和不確定性的,而我們能做的就是不斷創新,做好準備,去迎接新的挑戰。



    教科書上的東西不一定正確

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    我認為,一個外科醫生的創新,應該是基于臨床需求、最終為臨床服務并經得起臨床實踐檢驗的創新。

    舉個例子。2005年之前,心臟支架手術的成功率不高,即使是高手,也只有60%左右的成功率,新手就更低了。于是,我把國內39位年手術量超過500例的醫生請到上海來,觀察我做手術的過程,大家開展自由討論,提出改進和批評意見。有些手術還轉播給了美國的同行。

    當時有個病人的心臟疾病很嚴重,左邊兩根血管完全閉塞了。我們知道,心臟有三根血管,相當于一個板凳的三條腿一樣,任何一根血管閉塞了,就只能靠另外兩條“腿”撐著。這個病人之所以僅剩右邊一根血管還能存活,是因為右邊這根血管提供了側支循環給左邊的血管。

    給這個病人做手術時,我按照常規的操作方法做了很久,閉塞的兩根血管卻怎么也不能開通。面對可能出現的最壞的結果,我干脆嘗試之前從沒用過的方法——用一個微導管從側支循環進入,微導管竟然逆向走到了閉塞的位置,最終開通了閉塞的血管。

    所以說,教科書上的東西不一定是正確的——上大學時老師告訴我們,側支循環不是血管,它是一層內皮細胞組成的通道,是一碰就破的。沒想到微導管能夠經過側支循環走到閉塞處,當時我們認為這幾乎是不可能的事情。這就是我首創的“逆向導絲技術”。

    再講一個故事。有一次我做一個手術,從早上8點開始,整整做了9個半小時。為什么這么久呢?原來,我發明的逆向導絲技術有一個缺點,就是這個導絲要像穿針一樣穿過閉塞的血管節段到達遠端血管。我嘗試了很久,導絲都不能通過那個病人血管的閉塞處,所以花了很多時間。后來,我就一直在想怎么能解決這個問題。有一天我讀一部關于抗美援朝的小說,受到戰線前移的啟發,我就想:可以找一個導管在閉塞處的另一端等著,等逆向導絲穿過來以后,一下子接住,不就出來了嗎?后來我們一試,3分鐘就做成了,我們給這種方法起名叫“主動迎客技術”。技術發表了以后,大大縮短了手術的時間,提高了成功率,現在國際上都在使用這種技術。

    所以,醫學有時候充滿了很多的不確定性,但就是因為不確定性才讓人覺得有意思,才能成為我們創新的動力。否則,如果答案已經確定了,我們就沒有必要再去探索和開發新的技術了。



    將中國醫學創新推向國際領先水平

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    在心血管治療領域,醫療創新還表現在醫療器械的開發、轉化和應用上。

    我曾經有一位病人,是個32歲的小伙子,得了冠心病,經手術放了個支架。兩年半后,有一天他突然大汗淋漓,劇烈地胸痛,原來支架內形成了血栓,支架完全堵塞了。

    我就想研制一種能夠解決血栓問題的支架。同時,因為當時的進口支架很昂貴,我也想研制出老百姓能夠用得起的支架。在研究過程中,我們想知道導致內皮化不全和致死性血栓形成的原因,是支架本身的金屬還是藥物的問題,抑或是表面涂層的問題。后來,我們發明了一種可以降解涂層的支架,降低了發生支架血栓的概率。2005年12月,首例可降解涂層冠脈藥物支架問世。這款國產支架上市以后,到目前為止占據了20%左右的市場份額,“洋支架”不再一家獨大。

    涂層雖然可以降解了,但是支架仍然是一個保留在血管里的異物,能不能讓支架完全“化”掉呢?于是,我們又開始研發可以完全降解的支架。我們從對豬的實驗開始做起,一直到2013年終于被批準進行臨床試驗。

    2013年9月6日,有一個30歲的小伙子突發心肌梗死,造影顯示,他左邊的血管非常好,右邊的血管有個地方存在90%的狹窄。我跟他商量用我正在研發的可降解支架,他同意了。我們給這個支架起了一個名字叫xinsorb。這個支架植入以后,從半年、兩年、五年的隨訪來看,病人都反映良好,五年隨訪的時候幾乎已經找不到支架了。2020年3月4日,歷時15年,國家藥監局終于批準xinsorb上市。

    通過xinsorb支架的整個研發過程,我得出這樣一個結論:創新與合作是當今世界醫療器械研發的基礎。

    創新并不只是醫生的創新,而是社會的創新。從第一例心血管檢查,到第一個球囊擴張,到第一個支架,再到第一個瓣膜,都是由醫生提出創新概念,做出一個樣品,工程師再把樣品變成產品,進而通過企業運作,推向市場變成商品。醫療器械的研發基本上都是這樣一個過程。然而,目前在中國,醫生缺乏創新的合作環境,成果歸屬界定仍是創新者的困惑難題,轉化成果的認定和保護機制也亟待完善。所以,創新不僅僅是創新者的事情,而是整個社會的事情。

    基于目前中國的創新能力低、研發投入不足、機制不健全等現狀,我們在2015年9月11日發起成立了中國心血管醫生創新俱樂部。我們想要探索一條路,保護創新者的創新熱情,讓他們毫無后顧之憂地去創新。

    成立俱樂部以后,我們又成立了創新學院。在我的眾多頭銜中,創新學院校長是我最在意的稱呼。因為創新學院在過去這些年中,培養了一大批創新人才。學院邀請了國內外知名的創新實踐團隊開設創新創業培訓班,從項目的挖掘到項目的評估、專利申請、樣機制作、產業支撐,打通了整個創新鏈。我們每年招一期學員,其中大部分是醫生,還有一部分是工程師、投資人等。我們已經累計培養學員500余人,邀請國內外創新導師100多人次,申請專利200余項,創新在研項目超過100個,學員學成后相繼成立了30余家初創公司。

    我們已經從最早的模仿、改進,到現在有了自己的原創產品。我們發明了治療二尖瓣反流的ValveClamp,該產品馬上就要上市了;有一位學員發明了一種交感神經刺激系統,可以用來降低血壓,調節心率,治療心衰;我們還研發了第一例可降解瓣膜;研發了全球第一個冷凍神經消融導管來治療頑固性高血壓。

    未來,我們將營造更加完整、成熟的醫學創新轉化生態,更好地服務于醫學創新發展,支持和促進各項醫學創新成果早日成為造福萬民的臨床醫學產品,讓每一個人都能從中受益,將中國醫學創新推向國際領先水平。



    校審:Susan 劉 ┆責編:胡欣妍┆來源:復旦大學附屬中山醫院


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